Wie in vielen Staaten der USA waren auch in der Bucht von San Francisco die ersten Bewohner Indianer. Hier lebte vor allem die Kultur der Travianer Muwekna Ohlohe. Erst im 16. Jahrhundert kamen dort auch die ersten Entdecker aus Europa in die Gegend. Zu jener Zeit sendete Spanien die beiden Entdecker Herman Cortes und Juan Rodriguez Cabrillo zu zwei Expeditionen in den Norden Amerikas, um die Westküste zu erkunden. Während Cotes eine Halbinsel zwischen Golf und Ozean entdeckte und diese California nannte, wurde sie durch Cabrillo erst ganze zehn Jahre später auch offiziell zur Insel der Spanier erklärt. Die Insel war zu dieser Zeit jedoch recht schwer zu finden, was nicht selten am Nebel lag. Aus diesem Grunde wurde die eigentliche Einfahrt zur Bucht auch erst im Jahre 1775 entdeckt.
Die ersten Siedler aus Europa kamen um das Jahr 1776, um sich in der heutigen Stadt San Francisco nieder zu lassen. Spanische Soldaten und Missionare gründeten am 29. Juni an einer Lagune eine Mission samt Kirche mit den klangvollen Namen Nuestra Señora de los Dolores. Eine Wachstube, welche zur Sicherheit der Mission dienen sollte, wurde am Golden Gate gebaut. Die Stadt, in welcher die Mission erbaut wurde, wurde von den Missionaren einige Zeit später in Gedenken an den Heiligen Franz von Assisi San Francisco de Asís genannt, in der englischen Sprache wurde daraus dann Saint Francis. Eine nahe gelegenen Siedlung erhielt den Name Yerba Buena. Einen großen Anteil an der Gründung und Leitung der Mission hatte auch der spanische Franziskaner Junipero Serra. Dieser wird noch heute sehr verehrt. Im Jahre 1792 gründete der britische Forscher George Vancouver eine kleine Niederlassung nahe der Siedlung Yerba Buena. Diese wurde zu einer Ausgangsbasis für europäische und russische Siedler, Pelzhändler und Pioniere. Heute ist sie der Stadtteil Downtown in San Francisco.
Nach dem Ende des Krieges zwischen den USA und Mexiko kam die Stadt im Jahre 1846 in den Besitz der USA. Der Goldrausch zu jener Zeit sorgte auch in San Francisco für den ersten großen Aufschwung. Die Bevölkerung stieg dabei von etwa 900 auf über 20.000 Bewohner in nur einem Jahr an. Vor allem irische Einwanderer nutzen ihre Chance hier zu leben. In dieser Zeit entwickelte sich die Stadt auch zum Wirtschaftszentrum von Kalifornien. Es wurden viele namhafte Unternehmen gegründet, zu dem unter anderem auch Levi Strauss und Co. gehörte.
In den Morgenstunden des 18. April 1906 wurde San Francisco von einem Erdbeben erschüttert und durch Feuer verwüstet. Das Missionsgebäude überstand schadlos das Erdbeben, sodass es heute das älteste Gebäude in der Region ist. Die Stadt selbst wurde nach und nach wieder aufgebaut. Um 1930 wurden die beiden Brücken Golden Gate Bridge und Oakland Bay Bridge fertiggestellt. Dadurch war die Stadt noch einfacher zu erreichen, was auch ein Wachstum der Bevölkerung nach sich zog. Im Jahre 1939 wurde die Insel Treasure Island errichtet, wo kurz darauf die Weltausstellung „Golden Gate International Exposition“ stattfand.
Im Jahre 1945 fand die Nachkriegskonferenz in der Stadt statt. Hier wurden UN und die Charta der Vereinten Nationen ins Leben gerufen. Daher gilt San Francisco bis heute als Gründungsstätte der Vereinten Nationen. In den 60er Jahren fanden in der Stadt viele Hippie Bewegungen gegen das politische System statt. Hier fand auch im Jahre 1967 mit dem Summer of Love der Höhepunkt der Hippies statt.
Seit den 70er Jahren gab es auch immer mehr Schwule in San Francisco. Besonders der Stadtteil Castro wurde zur Hochburg für Homosexuelle. Bis heute gilt San Francisco als „die“ Stadt der Homosexuellen in den USA. Ende des 20. Jahrhunderts erlangte die Informationstechnik in San Francisco und ganz besonders im Silicon Valley ihren Aufschwung. Während des Dotcom Booms zogen in den neunziger Jahren immer mehr Softwarefirmen, Unternehmer und Marketingexperten nach San Francisco und beeinflussten die soziale Landschaft gravierend.
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